Zapella Tipi Rett Sendromu

Rett Sendromunun Hafif Tipi…


rett sendromu, otizm, Dr Barış Ekici, Çocuk Nörolojisi
Klasik Rett Sendromlu Bir Kız Çocuğu

Rett sendromu öncesinde normal veya normale yakın gelişim öyküsü olan kız çocuklarda dil ve el beceri kaybı ile giden bir hastalıktır. Bu çocuklarda sıklıkla MECP2 geni mutasyonları saptanır. Klasik Rett sendromunda ilk belirtilen 6. aydan sonra başlar. Beyin gelişiminin yavaşlamasına bağlı olarak başçevresi persantili geriler. Çocuk ellerini amaca yönelik kullanmayı bırakır ve stereotipik bir el hareketi geliştirir. Oyuncaklarına ve ebeveynlerine ilgisi azalır.  Bir yaşından sonra belirgin otistik özellikler göstermeye başlar ve kazanılmış dil yetisi kaybedilir. İki ila on yaş arasında hastalık bir duraklama safhasına girebilir ve bu dönemde çocuklar da ilerlemeler gösterebilir. Son evrede ise yürüme kaybedilir, skolyoz ve spastisite gelişir (1).

Zapella M. 1992 yılında 102 Rett Sendromlu hastayı değerlendirdiği bir çalışmada üç hastada dilin daha çok korunduğu atipik bir varyantı bildirmiştir (2). Klasik tipin bulguları ile karşılaştırıldığı ve atipik varyantlı 29 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada hastaların yanlızca  % 27.5′inde mikrosefali  % 32’sinde boy kısalığı ve %25’inde düşük kilo saptanmıştır (3). İlginç olarak aynı hasta grubunda 2 olguda makrosefali bildirilmiştir. Bu grubunun Zapella tipi olarak isimlendirlmesi önerilmiştir.

Zapella Tipi Rett Sendromunun tanı kriteleri,

  • Gerileme döneminin klasik tipe göre daha geç görülmesi
  • Ellerdeki stereotipilerin daha hafif oluşu ve amaca yönelik el hareketlerinin korunması
  • Zekanın daha az etkilenmesi (ortalama 40-50 IQ puanı)
  • Normal başçevresi gelişimi
  • 6 yaşında en az tek kelime düzeyinde dil yetisinin tekrar kazanılması olarak belirlenmiştir.

Zapella tipi olguların otistik gerileme ile gösterdiği benzerlik ilgi çekicidir. Klinik değerlendirmede otistik gerileme gösteren kızların Rett Sendromu açısından genetik incelemelerin yapılması önerilmektedir.

Rett Sendromunda transkripsiyon faktörü MECP2’nin eksikliğine bağlı bazı genlerin ekspresyonunda sorunlar ortaya çıkar. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzeyleri azalırken, glutamat ve NMDA glutamat reseptörleri artar. Bu durum otizmle benzer şekilde Glutamat-Gaba dengesizliğine ve bozulmuş sinaptik yapıya yol açar.  Dekstrometorfan, NMDA antogisti, ile Rett sendromlu kızların alıcı dil yetisinde iyileşme bildirilmiştir. Benzer bir ajan olan ketaminin düşük dozlarda etkili olabileceğini düşündürten preklinik çalışmalar mevcuttur. Farklı bir yaklaşımla BDNF düzeylerini yükselten insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve glatiramer asetatın kullanıldığı düşük olgulu çalışmalarda olumlu etkliler bildirilmektedir (4).

Doç Dr Barış Ekici

  1.  Trevathan E, Moser HW. Diagnostic criteria for Rett syndrome. Ann Neurol.1988; 23: 425–8
  2.  Zappella M. The Rett girls with preserved speech. Brain Dev 1992; 14: 98–101
  3. Renieri A, Mari F, Mencarelli MA, Scala E, Ariani F, Longo I, Meloni I, Cevenini G, Pini G, Hayek G, Zappella M. Diagnostic criteria for the Zappella variant of Rett syndrome (the preserved speech variant). Brain Dev. 2009; 31 (3): 208-16.
  4. Johnston M, Blue ME, Naidu S. Recent advances in understanding synaptic abnormalities in Rett syndrome. F1000Research. 2015;4:F1000 Faculty Rev-1490. doi:10.12688/f1000research.6987.1.

 

Otistik Gerilemede Steroid Tedavisi

Otistik gerilemede steroid tedavisi üzerine bir çalışma…


 

steroid otizm, dr barış ekici

Landau Kleffner Sendromu ve otistik gerileme benzerlikler gösterse de başlangıç yaşı ve klinik seyir olarak farklılıklar gösterdiğine değinmiştim. Otistik gerileme de elektroensefalografi bulguları daha nadirdir fakat,  Landau Kleffner hastalarına benzer şekilde  magnetoensefalografi incelemeleri epileptik odağın süperior temporal girusda (STG) olduğunu ortaya koymuştur. Landau Kleffner  hastalarının steroid tedavine yanıt verebildiklerinden yola çıkan bir çalışmada otistik gerileme gösteren 3-5 yaş arasındaki 20 çocuğa 4-14 ay boyunca 2 mg/kg/gün’den prednisolon tedavisi uygulanmış ve bunlar steroid tedavisi almayan grup ile karşılaştırılmıştır (1).  Çalışmanın değerlendirdiği önemli bir ölçüt değişken frekanslı işitsel uyarılmış potansiyellerdir. Konuşma farklı hızlardan oluşan akıcı bir yapıdır, bu değişken frekanslardaki işitsel uyaranın anlamlandırılması STG da gerçekleştirilir. Kaydedilen standart yanıt olan 4 Hz sinüzoidal dalgaların otizmli çocuklarda bozulduğu, steroid tedavisi sonrasında belirgin düzelme gösterdiği bildirilmiştir. Benzer şekilde steroid tedavisi alan grubun dil ve davranışsal skorlarında da iyileşme saptanmıştır. İlginç olarak elektroensefalografik bir fark ortaya konulamamıştır. Yazarlar bu durumu STG disfonksiyonunun epileptik deşarjlar oluşturmadan da gelişebileceği ve  işitsel uyarılmış potansiyellerin daha anlamlı  kabul edilmesi gerektiği şeklinde açıklamışlardır. Çalışmaya alınan 20 çocuğun sadece ikisinde yakın dönemde aşılanma veya enfeksiyon öyküsü olması enfeksiyon ve otistik gerileme ilişkisini desteklememektedir. Steroidlerin Gaba uyarımı artırırken, glutamat uyarımı üzerinde baskılayıcı etki göstermeleri, çocuklarda görülen bu etkiyi açıklayabileceği öne sürülmüştür (1).

  1. Duffy, Frank H, Aditi Shankardass, Gloria B McAnulty, Yaman Z Eksioglu, David Coulter, Alexander Rotenberg, and Heidelise Als. 2014. “Corticosteroid therapy in regressive autism: a retrospective study of effects on the Frequency Modulated Auditory Evoked Response (FMAER), language, and behavior.” BMC Neurology 14 (1): 70.

Landau Kleffner Sendromu Otisitk Gerileme için Model Hastalık Olabilirmi?

Otizm ve Landau Kleffner Sendromu…


otizm eeg çocuk nörolojisi

Landau Kleffner Sendromu (LKS) erken çocukluk döneminde edinilmiş epileptik afazi ile giden durumdur. Otistik gerileme gösteren çocuklardan bazılarının LKS olabileceği tartışılan bir konudur. Landau Kleffner Sendromu bir ucunda selim sentro-temporal epilepsilerin olduğu hastalık yelpazesinin ciddi ucunda değerlendirilmektedir. Konuşma alanlarını etkileyen yoğun epileptik deşarjların alıcı dilde bozulmaya ve gerileme yol açtığı öne sürülmüştür.  Epileptik ensefalopati grubunda değerlendirlen LKS dil alanı ile birlikte diğer bilişsel süreçlerde de bozulmaya yol açmaktadır.

Otizmli çocuklarda yapılan elektroensefalografi incelemelerin altında yatan neden bu benzerliğin ortaya çıkarılmasıdır. Otizmli çocuklarda tipik LKS elektroensefalografik bulguları çok nadiren saptanabilir. LKS’unda özellikle uykuda yoğunlaşan fokal veya jeneralize epileptiform deşarjların perisliviyan bölge veya süperior temporal alanda yoğunlaştıkları , frontal bölgelere yayılabildikleri bilinmektedir. Bu çocukların öyküleri dikkatli değerlendirildiğinde gerileme dönemi öncesinde hafif bilişsel geriliğin varlığı saptanabilir. Otistik gerilemenin aksine LKS’li olgular dalgalı bir seyir izlemekte ve gerileme atakları birden fazla olabilmektedir. Gerileme otizmden daha geç, genellikle 3-5 yaş aralığında belirginleşmektedir. Otizm tanısıyla izlenen ve ileri yaşlarda tekrar gerileme atakları tarifleyen olgularda LKS’unda şüphelenmek gereklidir.

Alıcı dil bozukluğu olan küçük çocuklar ismine bakmama, sözel iletişime girmeme gibi otistik belirtiler gösterdiği için otizm tanısı  alabilmektedirler. İlerleyen yaşlarda çocukların sözel olmayan iletişimdeki becerileri tanının sorgulanmasına yol açmaktadır. Bu çocuklar işitme engellilere yönelik özel eğitim programlarından fayda görebilir ve işaret diliyle iletişim kurabilir hale gelebilirler (1).

1.Deonna T, Roulet-Perez E. Early-onset acquired epileptic aphasia(Landau-Kleffner syndrome, LKS) and regressive autistic disorders with epileptic EEG abnormalities: the continuing debate. Brain Dev. 2010 Oct;32(9):746-52.


	

Otistik Gerileme ve Beyin Hacmi

Otizmde beyin hacmi nasıl değişiyor?


otizm beyin hacmi
Otizmde beyin hacmi

Otistik gerilemeye yol açan nedenleri ortaya koymak için bu duruma eşlik eden diğer özelliklerin tanımlanması önem taşımaktadır. Otizmli çocukların bir grubunun baş çevrelerinin  yaşıtlarına oranla daha büyük olduğu bilinmektedir. Otizmli çocukların doğumdan itibaren baş çevrelerinin ve 3 yaşında tüm serebral hacimlerinin manyetik rezonans görüntüleme ile değerlendirildiği bir çalışmada, gerileme gösteren erkek çocukların %22 sinde makrosefali saptanırken bu oran gerileme göstermeyen otizmli erkek çocuklarda %5 olarak saptanmıştır. Gerileme gösteren erkeklerin 3 yaşında beyin hacimlerinin %6 daha büyük olduğu hespalanmıştır. Baş çevresi ölçümleri değerlendirildiğinde, beynin hızlı büyümesinin 4-6 aylıkken başladığı fark edilmiştir. Kız çocuklarında otistik gerileme ile başçevresi arasında bağlantı saptanmazken, çalışmanın yazarları bu durumu kızlarda otizmin farklı nedenlerde kaynaklanmasına bağlamışlardır.

Sonuçları değerlendirirken yazarlar beyin gelişimindeki farklılığın 4-6 aylarda, aşılanmalarla benzer zaman diliminde başladığını, dolayısıyla bir nedenselliğin söz konusu olabileceğini speküle etmişlerdir. Oysa ki benzer aşılanma programı uygulanan kız çocuklarda otistik gerilemeye başçevresi büyümesi eşlik etmemiştir (1).

Doç Dr Barış Ekici, http://www.cocuk-norolojisi.com

  1. Christine Wu Nordahl,Nicholas Lange,Deana D. Li, et al.Brain enlargement is associated with regression in preschool-age boys with autism spectrum disorders. PNAS 2011;108(50): 20195-200

Otistik Gerileme

Otistik gerileme üzerine…


61914acbdd28b1f4e39b3a572d753424
Otistik gerileme

Otizm bozulmuş sosyal etkileşim, sosyal iletişim ve sınırlı ilgi alanı, tekrarlayıcı hareketlerin görüldüğü bir hastalıktır. Otizmin dikkat çekici bir diğer belirtisi, kazanılmış gelişimsel yetilerin kaybıdır. Otistik regresyon-gerileme olarak adlandırılan bu durum genellikle aileler tarafından bildirilmektedir. Kanner’in 1943’deki ilk otizm tarifinde otistik gerilemeden bahsedilmemiş,  otizm doğumdan itibaren başlayan bir durum olarak kabul edilmiştir. Otistik gerileme ile ilgili ilk olgu sunumları 1960’lı yılların başında yapılmaya başlanmış, 80’lerde ise daha çok konuşmanın kaybedilmesi üzerinde durulmuştur (1). Tipik olarak aileler doğumdan itibaren normal gelişmekte olan çocuğun 16-24. aylarda gerileme gösterdiğini hastalık öyküsünde anlatırlar. Otistik gerileme sıklığının farklı çalışmalarda %15 ila %62 aralığında olduğu bildirilmiştir. 2013 yılında yayınlanan bir meta-analizde 85 farklı çalışmadan 29035 çocuğun verileri değerlendirmiş ve otistik gerileme oranı % 32.1 olarak saptanmıştır. Gerileme gösteren çocuklarda cinsiyet ve sosyoekonomik düzey bakımından fark saptanmamıştır (2). Gerileme gösteren çocukların yaklaşık üçte birinin öncesinde gelişimsel gerilik gösterdiği bilinmektedir. Çocukların gerilemesi  dil alanında ve/veya sosyal etkileşimde ortaya çıkar. Belirtiler genellikle çocuğun daha önce kullandığı kelimeleri artık kullanmaması olarak ortaya çıkar. Otizm tanısal görüşme ölçütlerinde, otistik gerileme; en az 3 ay boyunca baba-mama dışında 5 sözcüğü iletişimde kullanan bir çocuğun en az 3 ay süreyle bu yetisinin kaybı olarak tanımlanmıştır (1). Buna göz temasında azalma ve ismine bakmama eşlik eder (3).

Otistik gerileme gösteren, tipik gelişen ve otistik gerileme öyküsü vermeyen otizmli çocukların birinci ve ikinci yaş günü videolarının değerlendirildiği bir çalışmada, otistik gerileme gösteren çocukların birinci yaş gününde tipik gelişen çocuklara benzer özellikler gösterdiği saptanmış. İkinci yaş günü videolarında gerileme gösterenler ile göstermeyenlerin benzer olduğu izlenmiştir (4). Yine gerileme gösterenlerin diğer otizmli çocuklarla benzer şiddette hastalık bulguları gösterdiği, CARS skorları arasında fark olmadığı bildirilmiştir(5).

Otistik gerilemeyi dikkat çekici kılan öncesinde normal gelişim gösteren çocuklarda hastalığın ortaya çıkması, dolayısıyla hastalık patofizyolojisinin aydınlatılmasında rol oynayabileceğidir. Otistik gerileme gösteren çocukların aileleri yaklaşık %60 sıklıkta öncesinde aşı öyküsü, yaklaşık %30 sıklıkta öncesinde enfeksiyon öyküsü vermektedir(3). Gerilemenin ortalama başlangıç ayının 18-22 olarak saptandığı ve 18.ay aşılamalarıyla aynı dönemde ortaya çıkmasının tesadüf olabileceği, yine bu dönemde çocukların sık enfeksiyon geçirmeye yatkın olmaları ile açıklanabilir.

Doç Dr Barış Ekici, http://www.cocuk-norolojisi.com

 

  1. Williams K, Brignell A, Prior M, Bartak L, Roberts J. Regression in autism spectrum disorders. J Paediatr Child Health. 2015 Jan;51(1):61-4.
  2. Barger BD, Campbell JM, McDonough JD. Prevalence and onset of regression within autism spectrum disorders: a meta-analytic review. J. Autism Dev. Disord. 2013; 43: 817–28.
  3. Kern JK, Geier DA, Geier MR. Evaluation of regression in autism spectrum disorder based on parental reports. North Am J Med Sci 2014;6:41-7.
  4.  Malhi P, Singhi P. Regression in children with autism spectrum disorders. Indian J Pediatr 2012;27:975-81.
  5. Werner E, Dawson G. Validation of the phenomenon of autistic regression using home videotapes. Arch Gen Psychiatry 2005;62:889-95

 

CSI Otizm…. Olay Yeri İnceleme

Otizmda olay yeri inceleme… Doç Dr Barış Ekici katili bulmaya çalışıyor.


otizm-sinaptik
Solda sağlıklı bir nöron, Sağda ise Otizm hastasının nöronu(Sinir hücresi)

Olay yeri inceleme suçluların ortaya çıkarılması için bilimle-polisiyenin buluştuğu bir alan. Sherlock Holmes katili açıklarken her zaman cinayet yeri incelemesinin önemine vurgu yapar. Bu alandaki modern dizilerde ise tüm deliller modern laboratuarlarda incelenir, otopsi bulguları ile katil yakalanır.

Biz de sizinle olay yeri incelemesi yapalım bu yazıda. Yukarıda iki sinir hücresi görüyorsunuz.  Nörolojik hastalık dışında bir nedene bağlı hayatını kaybetmiş öncesinde sağlıklı bir çocuk ile otizmli bir çocuğun nöronları bunlar. Otopsi sonuçları… Nöronların üzerindeki dikenler yani sinapslar diğer nöronlarla bağlantı noktaları. Dikkat çeken nokta otizmli çocuğun nöronlarındaki diken sayısının belirgin fazla olduğu…

2014 yılında 24 otizmli çocuğun beyin otopsilerinin benzer yaştaki çocuklarla karşılaştırıldığı bir bilimsel çalışmadan alınan bu fotoğraf, bize çalışmanın sonucunu da anlatıyor aslında.

Beyinimizdeki bağlantı sayısı bebeklik dönemindeki artışı takiben çocukluk dönemi boyunca azalıyor. Buna budanma diyoruz. Buluğ çağı sonuna doğru bu sinapsların yaklaşık yarısı budanırken, otizmli çocuklarda sadece %16’sı budanıyor. Budanma mekanizmasını ise mTOR sistemi kontrol ediyor. mTOR fazla aktifleşirse beyin budanma yeteneğini kaybediyor.  Otizm için protipik Rett sendromu, Tüberoskleroz, PTEN mutasyonunda mTOR sistemi etkileniyor.

Peki bu artan sinaps sayısı neden otizme yol açıyor. Artan sinapslar beynin normal çalışmasını bozuyor, aşırı yüklenmesine yol açıyor. Kendi hastalarımda gördüğüm bir durumla açıklamak istiyorum; bu artmış beyin faaliyeti hareketli ve objelere çok takıntılı çocuklara yol açıyor. Çocuk bilgisayar gibi davranıyor fakat sosyal etkileşim geliştiremiyor.

Doç Dr Barış Ekici

http://www.cocuk-norolojisi.com

iPad küçük çocuklarda gelişimi engelleyebilir


“Küçük yaşta bir çocuğu oyalamak için iPad kullanmak çocuğun davranışlarını kontrol yetisinin gelişmesini engelleyebilir.”

Boston Üniversitesi Tıp Fakültesi’den bir grup uzmanın yaptığı araştırma, ayrıca taşınır elektronik cihazların çok küçük yaştan itibaren yoğun şekilde kullanılmasının çocukların gelişimi ve davranışlarında tahminlerin çok ötesinde etkiler yapabileceğini söylüyor.

Uzmanlar televizyon ve videonun çocuk gelişimindeki olumsuz etkisi hakkında bu kadar veri varken, taşınır elektronik cihazların okul öncesi çocuklar tarafından kullanımının bu kadar yaygın olmasının bunların çocuk beyni üzerindeki etkileri konusundaki toplumsal farkındalığın yetersiz olduğuna işaret ettiğini söylüyorlar.

Araştırmayı yürütenler çocuğu oyalamak için tablet ya da akıllı telefon kullanmanın çocuğun sosyal-duygusal gelişimine büyük hasar verebileceği, davranışlarını kontrol etme becerilerini geliştirmesini engelleyebileceği uyarısında bulunuyor.

Araştırmalar yetersiz

Ayrıca üç yaşın altındakilere interaktif ekranlı cihazlar kullandırmanın çocuğun matematik ve fen bilimleri için ihtiyacı olan becerileri geliştirmesini engelleyebildiğini gösteren deneyleri hatırlatıyorlar.

Boston Üniversitesi Tıp Falültesi’nin davranışsal-gelişimsel pediatri uzmanı Jenny Radesky başkanlığındaki uzmanların bulguları American Academy of Pediatrics adlı bilim dergisinde yayımlandı.

Burada uzmanlar anne ve babalara çocuklarıyla bire bir, insandan insana ilişkilerini artırmalarını tavsiye ediyor.

Radesky, çocukların aileleriyle, akrabalarıyla iletişm içinde geçirdikleri zamanların, hatta oyun küpleriyle uğraşmanın, farklı şeyler öğrenme bakımından televizyon seyrederek ya da taşınır elektronik cihazlarla oynayarak harcadıkları zamanlardan çok daha yararlı olabileceğini söylüyor.

Araştırmada, 30 aydan küçük çocukların video ya da televizyondan hiç bir şekilde insandan insana iletişim kadar öğrenemeyeceklerine dair bulgulara dikkat çekiliyor ama taşınır cihazlarla ilgili buna benzer araştırmaların henüz yeterli araştırma yapılmadığı da ekleniyor.

bbc.com’dan alıntılanmıştır.

Doç Dr Barış Ekici, Çocuk Nörolojisi Uzmanı, www.cocuk-norolojisi.com

 

Otizmin En Etkili İlacı Zamandır.

Çocuk Nörolojisi doktoru Doç Dr Barış Ekici tarafından otizm ve otizmli çocuklar hakkında bir paylaşım.


otizm dokotru, çocuk nörolojisi doktoru, pediatrik nöroloji

Otizmli çocukların önemli bir bölümü erken yaşta başlanan eğitim ve tedavi ile hastalığı yenebiliyor. Hastalığın belirtilerinin en şiddetli yaşandığı 3-6 yaş arasında aileler umutsuzluğa kapılsa da yapılan araştırmalar tünelin sonunda ışık olduğunu gösteriyor.

Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin 112 çocukla yürüttüğü çalışmalarda, otizmin yaşam boyu süren bir hastalık olduğu kanısının yanlış olduğu yolunda işaretlere rastlandı.

Henüz bu konuda bilimsel kabul gören bir sonuca ulaşılmış olmasa da, Çocuk Psikolojisi ve Psikiyatri Dergisi’nde (Journal of Child Psychology and Psychiatry) yayımlanan çalışmanın bulguları, önemli görülüyor.

Ancak araştırmaya temkinlilikle yaklaşılması gerektiğini belirten uzmanlar da var.

Bu uzmanlar, bulguların arkasındaki nedenleri açıklamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu belirtiyor.

Connecticut Üniversitesinden Dr Deborah Fein ve ekibi erken yaşta otizm teşhisi konan 34 çocuğun, ilerleyen yaşlarda sınıflarındaki otizm teşhisi konmamış diğer 34 çocuk kadar başarılı bir performans sergilediğini ortaya koydu.

Bilişsel ve gözlem testlerinde, otizm teşhisi konmuş çocukların performansı, otistik olmayan çocuklarınki ile aynı düzeyde seyretti.

Çocukların, dil, yüz tanıma, iletişim ve sosyal etkileşim konularında herhangi bir problemle karşı karşıya kalmadıkları belirtiliyor.

Araştırmacılar, otizm teşhisi konmuş çocukların performansını karşılaştırmak için aynı yaşlarda başka 44 çocukla da çalışmalar yürüttü.

Çalışmalar sırasında yapılan testlerde, otistik çocukların, hastalıklarının tespit edilemez olduğu ortaya çıktı.

Araştırmacılara göre, bu sonuçlar, bazı çocukların otizmi yenmesinin bir sonucu olabileceği gibi, çocukların otizmin olumsuz etkilerini başka şekillerde tamamlayabilmesinden de kaynaklanıyor olabilir.

Özellikle hafif ve orta şiddetli otizmli çocuklarda ilkokul 3. sınıfa gelindiğinde belirgin düzelmeyi bizde takip ettiğimiz hastalarda görüyoruz. Umudunuzu yitirmemeniz dileğiyle.

Doç Dr Barış Ekici, Çocuk Nörolojisi Uzmanı, www.cocuk-norolojisi.com

Otizm Genetiğinde Eksik Kalanlar!

Çocuk Nörolojisi doktoru Doç Dr Barış Ekici tarafından otizm ve otizmli çocuklar hakkında bir paylaşım.


Geçen hafta meslekteşım Serhat Gülerin otizm genetiği hakkındaki yazısının ilk bölümünü paylaşmıştım. Eksik bırakmayalım…

otizm doktoru çocuk nörolojisi uzmanı doç dr barış ekici

Yazının ilk bölümü için                                                                               https://cocuk-norolojisi.com/2015/10/16/otizm-genetigi-hakkinda-hersey-1/

III) GENETİK SENDROMLAR

Tek gen mutasyonlarının neden olduğu genetik sendromların önemli bir kısmında belirgin şekilde otizm bulguları gözlenmektedir. Frajil X sendromu, Sotos sendromu, Rett sendromu, Tüberoskleroz kompleksi, Nörofibromatozis tip I, Angelman sendromu, Williams sendromu, 17p11.2 duplikasyon sendromu, 22q11.1 delesyon sendromu, WAGR sendromu bu hastalıklardan en sık bilinenlerdir. Bu hastalıklarda otizmin yanında zekâ geriliği ve epilepsi birlikteliği sıktır.

Genetik sendromlardan başka tek gen mutasyonlarının neden olduğu metabolik hastalıklardan fenilketonüri, kreatin eksikliği, Smith-Lemli-Opitz sendromu ve mitokondriyal hastalıkların bir kısmında da otizm gözlenir.

İkiz ve aile çalışmaları tek yumurta ikizlerinin, çift yumurta ikizlerine göre otizmin sıklığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Tek yumurta ikizlerinde her iki kardeşte de otizm görülme olasılığı %64 iken, çift yumurta ikizlerinde bu oran %9 olarak bulunmuştur. Otizmli çocukların kardeşlerinde bu hastalığın sıklığının toplumdaki sağlıklı çocuklara göre 50-100 kat arasında daha yüksek olduğu belirlenmiştir. İkinci ve üçüncü derece akrabalarda hastalık sıklığında görülen ciddi azalma bu bozukluktan sorumlu genlerin birbirleriyle etkileşim içinde olduklarının bir göstergesi olduğu düşünülebilir. Ancak bu kadar genetik kanıt olduğu görülse de bu hastalık çevresel etkenlerden belirgin derecede etkilenmektedir. Çevresel etkenler bu hastalıkta genlerin etkinliğini ve fonksiyonlarını belirlemede devreye girmekte ve hastalığın seyrini değiştirmektedir.

Ailelerin otizm altında genetik bir nedenin olduğu kanısı %70′ e varan oranlara kadar ulaşmaktadır. Ailelere genetik test uygulamalarının tanı için beklentileri tam olarak karşılayamadığı ve test sonuçlarının sınırlı kullanımı hakkında bilgilendirmek hekimin en önemli görevidir. Tanısı konulan hastaların diğer bir beklentisi hastalığın tedavisinde bu sonucun etkin olduğunu düşünmeleridir. Ancak tanı konulmasının tedaviye etkisi oldukça sınırlı olduğu vurgulanmalıdır.  Ailenin kaygısı bu hastaların tıbbi ve etik açıdan uygun olmayan testlerin yapılmasına neden olabilmektedir.

Otizme neden olabilecek gen çalışmalarında otizmden sorumlu tek bir büyük gen belirlenebilmiş değildir. Bu da otizmin kompleks bir genetik hastalık olduğunu ve değişkenlikler gösterdiğini düşündürmektedir. Bugüne kadar yapılan araştırmaların çoğu beyini etkileyen genler üzerine yoğunlaşmış durumdadır ancak otizm ile ilişkili olabilecek (immün sistem gibi) başka sistemlerin de varlığı söz konusudur. Otizmi etkileyen bu genlerin beyin hücrelerindeki protein yapısı (nöropeptid), beyin hücreleri arasındaki bağlantılar (sinaps), beyin içindeki hormonal yapılar (nörotransmitter) ve beyni etkileyen bağışıklık sistemi (nöroimmünite) üzerinden etki gösterdiği varsayımları bugün kabul görmektedir. Otizm nedenlerini aydınlatmaya yönelik yapılan son dönem çalışmalarda genetik ve bağışıklık sistemini (immünolojik) içeren çalışmalar ön plana çıkmış durumdadır. Hastalardaki sosyal ilişki, iletişim ve davranış alanlarında görülen değişken klinik bulgular yapılan çalışmalarda da birbiri ile çelişen sonuçların ortaya çıkmasına yol açmaktadır.

Ayırıcı tanıda otizmle seyreden genetik sendromların bulunması hastanın diğer organ tutulumlarının araştırılması, hem de hasta ve ailesinin gereksiz maddi ve manevi yüklerden uzaklaştırılması açısından önemlidir. Bu nedenle otizm hastalarının değerlendirilmesinde mutlaka tıbbi genetik uzmanı görev almalıdır. Otizmde erken tanı ve tedavi önemlidir. Tedavinin yeni genlerin keşfedilmesi ile farklı boyutlar kazanmaya başlayacağı aşikârdır. Bu nedenle otizmin ayırıcı tanısında kullanılabilecek, tedaviye yanıtı değiştirebilecek genlerin saptanmasının önemli olduğunu göz ardı etmemek gerekmektedir. Bu henüz otizm belirtileri başgöstermeden belirlenecek olan hatalı genetik nedenlerin ortadan kaldırılması ve bunların nörolojik sistem gelişiminde ortaya çıkaracakları bozuklukların önüne geçilmesi veya normale döndürülmesi mümkün olabilecektir.

Doç Dr Barış Ekici, Çocuk Nörolojisi Uzmanı, http://www.cocuk-norolojisi.com

Otizm Genetiği Hakkında Herşey 1

Çocuk Nörolojisi doktoru Doç Dr Barış Ekici tarafından otizm ve otizmli çocuklar hakkında bir paylaşım.


Otizm genetiği hakkında meslektaşım Dr. Serhat Güler’in Çocuk Nörolojisi Kliniği için hazırladığı yazıyı sunmaktaktan mutluluk duyuyorum.

otizm doktoru çocuk nörolojisi uzmanı doç dr barış ekici

OTİZM GENETİĞİ

Yapılan araştırmalarda Otizmin Amerika’da 1/100’i çocuğu etkilediği ve erkeklerde kızlara göre 4 kat daha fazla gözlendiği görülmüştür. Bunun nedeni tam anlaşılamamış olsa da, cinsiyete bağlı genlerin (X ve Y kromozomu) otizmin oluşmasında önemli rol oynadığı düşünülebilir. Yapılan hayvan deneylerinde erkek ve kadınların beynindeki genler arasındaki etkileşimin bu hastalarda farklılıklar gösterdiği görülmüştür.  Gebelik sırasında anne karnında hormonal etkilerin cinsiyetlere göre farklılık göstermesi; bunun gen etkileşimleri ve beyin gelişimindeki etkilerinin, otizmde cinsiyetin ve genetik etkisinin önemini açıklayabilir. Ancak yapılan ayrıntılı genetik araştırmalara rağmen bu hastalıkta genetik bir neden bulma oranları %20-25 arasında değişmektedir. Genetik nedenlerin bilinmesi hastalığın diğer aile fertlerindeki tekrarlama oranları hakkında bize bilgi sağlar. Ancak kesin bir genetik neden olmaması tahmini oranlardan daha fazla bizi ileri götürememektedir. Ailede Otizm tanısı almış bireylerin olması bu hastalığın tekralama riskini %20-25 olarak arttırmaktadır. Otizmli birey olmayan ailelerde bu oran %1-2 civarındadır.

Otizm etyolojisinde yer alan genetik nedenler üç gurupta toplanabilir:

  1. Sitogenetik incelemelerle belirlenebilen çeşitli kromozom anomalileri (~%5),
  2. Tüm genomda bulunan bazı gen kopya sayısı değişiklikleri (%10-20),

III. Klinik olarak otizm bulgularının yer aldığı ve tek gen mutasyonlarının neden olduğu genetik sendromlar (~%5)

  1. I) KROMOZOM ANOMALİLERİ

Otizm hastalarının yaklaşık %5’inde yüksek çözünürlüklü sitogenetik analizlerde kromozom bozuklukları saptanmıştır. Otistik hastalarda en sık (%1-3) gözlenen kromozom bozukluğu, Prader-Willi/Angelman sendromuna neden olan (15q11-q13) duplikasyon adı verilen anomalidir.  Bunun dışında Down sendromlu çocuklarda otizm oranlarının normale  göre daha yüksek olduğu görülmüştür (%7). Diğer sık görülen kromozom anomalileri Tablo 1 de gösterilmiştir.

  1. II) KOPYA SAYISI DEĞİŞİKLİKLERİ

Otizmde  genetik araştırmalarda yüksek çözünürlüklü kromozom analizi yanında karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (aCGH) yöntemi diğer önemli bir analizdir. Etyolojisi bilinmeyen otizmli hastaların %7-10’unda aCGH yoluyla klinik olarak anlamlı yeni genetik bozuklukları saptamak mümkündür. Otizmle ilişkilendirilmiş kopya sayısı değişiklikleri arasında en sık 16p11.2, 7q21 ve 15q13.3 kromozomlarındaki kopma anomalileri (delesyonlar) gözlenmektedir. 16p11.2 delesyonu olan hastalarda otizmin yanısıra gelişim geriliği ve entelektüel yetersizlik gözlenmektedir. Gelişim geriliği özellikle bu hastalarda zeka ve dil becerilerinde eksikliklerle ilişkilidir. Bu delesyonlar sıklıkla ailerde gözükmeyen çocuklarda yeni ortaya çıkan mutasyonlardır.  15q13.3 delesyon sendromunda ise otizmin yanı sıra entelektüel yetersizlik ve epilepsi bulunmaktadır.

Kromozom Genler
Kromozom 2 NRXN1, SCN7A
Kromozom 3 GAT1, OXTR, CNTN3, SLC9A9, DIA1
Kromozom 7 FOXP2, WNT2, RELN, HOXA1, HOXB1, MET, EN2
Kromozom 11 HRAS
Kromozom 15 GABRB3, GABRA5, GABRG3, UBE3A, ATP10C
Kromozom 17 5-HTT
Kromozom 22 SHANK3
Kromozom X MeCP2, NLGN3, NLGN4, SLC9A6, FMR1

Tablo 1. Otizmle ilişkili  genler listesi

Haftaya otizmle ilişkilendirilmiş genetik sendromlar….

Doç Dr Barış Ekici, Çocuk Nörolojisi Uzmanı, http://www.cocuk-norolojisi.com